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研發(fā)中的"隱形標尺"：對照品為何是質(zhì)量研究的核心樞紐？

在醫(yī)藥研發(fā)的精密鏈條中，有一類"小而精"的物質(zhì)始終扮演著關(guān)鍵角色——它們是藥物質(zhì)量研究的"度量衡"，是臨床試驗數(shù)據(jù)的"校準儀"，更是連接實驗室與市場的"質(zhì)量密碼"。這類物質(zhì)，便是被業(yè)內(nèi)稱為"對照品"的特殊存在。 從化學(xué)藥到生物藥，從創(chuàng)新藥研發(fā)到仿制藥一致性評價，對照品的身影貫穿整個研發(fā)周期。它不僅用于藥物成分的定性定量分析、雜質(zhì)檢測，更直接影響藥理毒理試驗中劑量設(shè)定的準確性，甚至關(guān)系到后續(xù)臨床試驗的安全性與有效性評價。有行業(yè)專家曾指出："一套管理混亂的對照品，可能讓整個研發(fā)團隊數(shù)月的努力功虧一簣；而規(guī)范的對照品管理體系，則是研發(fā)質(zhì)量的'隱形護城河'。"

從源頭到使用：對照品全流程管理的五大核心環(huán)節(jié)

一、采購階段：精準選擇避免"踩坑"的三大要點

在新藥研發(fā)初期，對照品的采購?fù)枪芾淼钠瘘c。但看似簡單的"買樣品"環(huán)節(jié)，實則暗藏諸多學(xué)問。根據(jù)行業(yè)實踐，采購時需重點關(guān)注三個維度： 首先是**來源合規(guī)性**。當(dāng)前對照品主要有三大來源：國家法定對照品（如中國食品藥品檢定研究院提供的標準物質(zhì)）、國外權(quán)威機構(gòu)對照品（如歐洲藥典EP、美國藥典USP發(fā)放的標準品），以及研發(fā)機構(gòu)自制對照品。值得注意的是，當(dāng)法定對照品尚未覆蓋某些新型化合物時，自制對照品需嚴格遵循《藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范》要求，完成制備工藝驗證、結(jié)構(gòu)確證、純度檢測等系列驗證，確保其可溯源性。 其次是**質(zhì)量匹配度**。不同研發(fā)階段對對照品的要求存在差異：臨床前研究可能更關(guān)注雜質(zhì)譜的完整性，而Ⅰ期臨床試驗則需重點確認毒性指標是否符合低干擾要求。某生物制藥企業(yè)的采購負責(zé)人分享經(jīng)驗時提到："曾因誤購毒性略高的對照品，導(dǎo)致藥理試驗數(shù)據(jù)出現(xiàn)偏差，不得不重新采購并補做試驗，直接延誤了3個月的研發(fā)進度。" 最后是**文件完整性**。正規(guī)的對照品供應(yīng)商應(yīng)提供詳細的技術(shù)文件，包括質(zhì)量標準（含含量、純度、有關(guān)物質(zhì)等關(guān)鍵指標）、制備工藝簡述、穩(wěn)定性數(shù)據(jù)、包裝規(guī)格說明等。這些文件不僅是驗收的依據(jù)，更是后續(xù)研發(fā)數(shù)據(jù)可追溯的重要支撐。

二、制備與標定：科學(xué)流程構(gòu)建質(zhì)量基石

對于需要自制對照品的研發(fā)機構(gòu)，制備與標定環(huán)節(jié)堪稱"核心技術(shù)關(guān)卡"。根據(jù)《化學(xué)藥品研發(fā)中對照品的有關(guān)技術(shù)要求》，自制對照品需經(jīng)歷"原料篩選-合成/提取-純化-結(jié)構(gòu)確證-純度檢測-穩(wěn)定性考察"六大步驟。 以化學(xué)合成類對照品為例，原料的選擇需優(yōu)先考慮高純度起始物料，避免引入難以去除的雜質(zhì)；合成過程中需嚴格控制反應(yīng)條件（如溫度、pH值），并通過薄層色譜（TLC）或高效液相色譜（HPLC）實時監(jiān)測反應(yīng)進程；純化環(huán)節(jié)常采用重結(jié)晶、柱色譜等技術(shù)，目標是將主成分純度提升至98%以上（某些高要求場景需達99.5%）。 標定過程則需要多方法驗證：含量測定通常采用容量分析法、HPLC外標法、紫外分光光度法等至少兩種獨立方法；結(jié)構(gòu)確證需結(jié)合核磁共振（NMR）、質(zhì)譜（MS）、紅外光譜（IR）等技術(shù)；雜質(zhì)分析不僅要檢測已知雜質(zhì)，還需通過二極管陣列檢測器（DAD）或質(zhì)譜檢測器（MSD）篩查未知雜質(zhì)。某CRO公司的分析實驗室負責(zé)人透露："我們曾為一個創(chuàng)新藥對照品做標定，前后用了4種不同方法交叉驗證，耗時2個月才最終確定含量數(shù)據(jù)。"

三、貯存與標識：細節(jié)決定可靠性的關(guān)鍵動作

對照品的貯存條件直接影響其穩(wěn)定性。根據(jù)GMP（藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范）第二百二十七條要求，對照品應(yīng)按照規(guī)定的貯存條件管理：易氧化的需充氮氣密封，對光敏感的需避光保存，生物類對照品可能需要-80℃超低溫冷凍。某大型藥企的質(zhì)量控制室配備了專用冷藏柜、陰涼柜和冷凍柜，每種柜子都安裝了溫濕度監(jiān)控系統(tǒng)，數(shù)據(jù)自動上傳至服務(wù)器，確保貯存條件可追溯。 標識管理同樣不容忽視。每個對照品容器上需標注至少八項信息：名稱（包括通用名、化學(xué)名）、批號、規(guī)格（如100mg/瓶）、含量（如99.2%）、貯存條件（如2-8℃冷藏）、有效期、制備/購買日期、責(zé)任人。某研發(fā)中心曾因標識模糊導(dǎo)致誤用過期對照品，最終不得不廢棄當(dāng)批實驗數(shù)據(jù)。此后該中心引入二維碼標識系統(tǒng)，掃碼即可查看完整的電子檔案，大幅降低了人為失誤風(fēng)險。

四、使用與記錄：規(guī)范操作減少誤差的實用技巧

在實驗室的實際使用中，對照品的取用需遵循"最小量原則"和"雙人復(fù)核制度"。例如，稱量時應(yīng)使用萬分之一天平，提前30分鐘開機預(yù)熱；溶解時需選擇與檢測方法匹配的溶劑（如HPLC檢測常用色譜純甲醇）；稀釋過程需采用移液*或刻度吸管，避免多次轉(zhuǎn)移造成損失。 使用記錄的完整性直接關(guān)系到數(shù)據(jù)的可追溯性。完整的使用記錄應(yīng)包括：使用日期、實驗項目名稱、取用數(shù)量、剩余量、使用人簽名、復(fù)核人簽名，以及是否出現(xiàn)異常情況（如溶解困難、顏色變化）。某Ⅰ期臨床試驗研究室的管理制度明確規(guī)定："每次對照品使用后，需在30分鐘內(nèi)完成電子記錄錄入，紙質(zhì)記錄與電子記錄需同步存檔，保存期限至少為藥品上市后5年。"

常見挑戰(zhàn)與應(yīng)對：讓管理更高效的實用策略

盡管建立了完善的管理流程，研發(fā)機構(gòu)在對照品管理中仍可能遇到各類挑戰(zhàn)。針對行業(yè)常見問題，我們整理了一套應(yīng)對策略： **挑戰(zhàn)1：法定對照品供應(yīng)滯后** 應(yīng)對：提前規(guī)劃需求。對于預(yù)計在研發(fā)中使用的對照品，可通過中國食品藥品檢定研究院官網(wǎng)查詢庫存信息，提前3-6個月提交訂購申請。若確實無法獲取，可申請使用國外藥典對照品，但需提供兩者的等效性驗證報告。 **挑戰(zhàn)2：自制對照品標定耗時** 應(yīng)對：引入第三方校準服務(wù)。部分專業(yè)檢測機構(gòu)提供對照品標定服務(wù)，可與研發(fā)機構(gòu)的內(nèi)部檢測數(shù)據(jù)形成互補，縮短標定周期。同時，建立關(guān)鍵中間體對照品庫，將合成過程中的關(guān)鍵中間體提前制備成對照品，減少重復(fù)勞動。 **挑戰(zhàn)3：多項目并行導(dǎo)致管理混亂** 應(yīng)對：建立電子化管理系統(tǒng)。通過LIMS（實驗室信息管理系統(tǒng)）對對照品進行全生命周期管理，從采購入庫、貯存條件監(jiān)控、使用記錄到過期處理，所有環(huán)節(jié)均可通過系統(tǒng)實時追蹤。某創(chuàng)新藥企業(yè)引入該系統(tǒng)后，對照品管理效率提升了40%，人為錯誤率下降了65%。

結(jié)語：管好對照品，就是守護研發(fā)質(zhì)量的生命線

從一粒藥片的成分分析，到一項臨床試驗的安全性評價，對照品始終是貫穿其中的"質(zhì)量標尺"。它的管理看似瑣碎，卻直接影響研發(fā)數(shù)據(jù)的準確性、可靠性和可追溯性。對于研發(fā)機構(gòu)而言，建立覆蓋采購、制備、貯存、使用的全流程管理體系，不僅是滿足法規(guī)要求的基本動作，更是提升研發(fā)效率、降低質(zhì)量風(fēng)險的核心競爭力。 在醫(yī)藥創(chuàng)新加速的2025年，隨著更多新型治療手段（如基因治療、細胞治療）的涌現(xiàn)，對照品管理的重要性將愈發(fā)凸顯。唯有以"細節(jié)決定成敗"的態(tài)度，將每一個管理環(huán)節(jié)做精做透，才能讓這把"隱形標尺"始終保持精準，為醫(yī)藥研發(fā)的高質(zhì)量發(fā)展筑牢根基。


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