引言:研發(fā)鏈條中的"隱形質(zhì)量錨點(diǎn)"
在藥品研發(fā)的實(shí)驗(yàn)室里,穿著白大褂的科研人員正專注操作著精密儀器。他們或許不會(huì)時(shí)刻留意,但每一份檢測(cè)數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性、每一次藥理實(shí)驗(yàn)的可靠性,都與一個(gè)"沉默的參與者"緊密相關(guān)——對(duì)照品。這個(gè)看似普通的實(shí)驗(yàn)耗材,實(shí)則是貫穿藥物研發(fā)全周期的質(zhì)量標(biāo)尺:從早期化合物篩選到臨床前藥理研究,從質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定到注冊(cè)申報(bào),對(duì)照品的管理水平直接影響著研發(fā)效率、數(shù)據(jù)可信度乃至最終藥品的安全性。在2025年醫(yī)藥研發(fā)競(jìng)爭(zhēng)日益激烈的背景下,如何構(gòu)建科學(xué)、規(guī)范的研發(fā)階段對(duì)照品管理體系,已成為藥企提升核心競(jìng)爭(zhēng)力的關(guān)鍵課題。
一、對(duì)照品:研發(fā)質(zhì)量控制的"隱形基石"
對(duì)照品的核心價(jià)值,在于為藥品質(zhì)量研究提供可溯源的量值標(biāo)準(zhǔn)。簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō),它就像一把"精準(zhǔn)的尺子",用于校準(zhǔn)檢測(cè)儀器、驗(yàn)證分析方法、確定成分含量。在化學(xué)藥品研發(fā)中,對(duì)照品的使用幾乎貫穿整個(gè)生命周期:早期研究階段需要通過(guò)對(duì)照品確認(rèn)化合物結(jié)構(gòu);質(zhì)量研究階段需用對(duì)照品建立含量測(cè)定、雜質(zhì)檢查等關(guān)鍵質(zhì)量指標(biāo);穩(wěn)定性研究中對(duì)照品是判斷藥物降解程度的參照;而在注冊(cè)申報(bào)時(shí),對(duì)照品的來(lái)源、標(biāo)定數(shù)據(jù)更是監(jiān)管部門重點(diǎn)核查的內(nèi)容。
值得注意的是,研發(fā)階段的對(duì)照品管理有其特殊性。與上市后藥品生產(chǎn)階段不同,研發(fā)過(guò)程中常面臨"對(duì)照品需求超前于法定供應(yīng)"的情況。例如,當(dāng)企業(yè)開(kāi)發(fā)一種全新靶點(diǎn)藥物時(shí),國(guó)家法定對(duì)照品可能尚未發(fā)布,此時(shí)需要企業(yè)自行制備或采購(gòu)國(guó)外藥典對(duì)照品。這種情況下,對(duì)照品的管理不僅要滿足常規(guī)的質(zhì)量要求,更需要建立嚴(yán)格的驗(yàn)證體系,確保替代對(duì)照品的準(zhǔn)確性和可靠性,避免因?qū)φ掌穯?wèn)題導(dǎo)致研發(fā)數(shù)據(jù)偏差,甚至注冊(cè)失敗。
二、全流程管理:從采購(gòu)到使用的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)
(一)采購(gòu)環(huán)節(jié):把好"源頭質(zhì)量關(guān)"
采購(gòu)是對(duì)照品管理的起點(diǎn),也是最容易出現(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)的環(huán)節(jié)。根據(jù)行業(yè)實(shí)踐,研發(fā)用對(duì)照品的來(lái)源主要有三類:第一類是國(guó)家藥品檢定機(jī)構(gòu)認(rèn)可的法定對(duì)照品,這類對(duì)照品經(jīng)過(guò)嚴(yán)格標(biāo)定,是最理想的選擇;第二類是國(guó)外藥品管理當(dāng)局或藥典(如歐洲藥典、美國(guó)藥典)發(fā)放的對(duì)照品,適用于仿制藥研發(fā)或國(guó)際多中心臨床試驗(yàn);第三類是企業(yè)自制的工作對(duì)照品,通常在法定對(duì)照品未上市時(shí)使用。
采購(gòu)時(shí)需重點(diǎn)關(guān)注兩個(gè)維度:一是供應(yīng)商資質(zhì),優(yōu)先選擇通過(guò)ISO 17034(標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)生產(chǎn)者能力認(rèn)可)的機(jī)構(gòu);二是對(duì)照品的技術(shù)文件,包括含量標(biāo)定數(shù)據(jù)、雜質(zhì)譜信息、儲(chǔ)存條件說(shuō)明等。以某創(chuàng)新藥研發(fā)企業(yè)為例,其在采購(gòu)國(guó)外對(duì)照品時(shí),不僅要求供應(yīng)商提供COA(分析證書(shū)),還會(huì)額外要求提供質(zhì)譜、核磁等原始圖譜,確保對(duì)照品的結(jié)構(gòu)確證信息完整。
(二)驗(yàn)收與標(biāo)定:建立"雙重驗(yàn)證機(jī)制"
對(duì)照品到貨后,驗(yàn)收環(huán)節(jié)絕不能流于形式。首先需核對(duì)包裝完整性,檢查是否有破損、標(biāo)簽?zāi):葐?wèn)題;其次要確認(rèn)隨貨文件是否齊全,包括COA、使用說(shuō)明書(shū)、運(yùn)輸溫度記錄(如冷鏈運(yùn)輸?shù)膶?duì)照品)。更關(guān)鍵的是,企業(yè)需對(duì)對(duì)照品進(jìn)行內(nèi)部標(biāo)定驗(yàn)證。例如,對(duì)于高純度對(duì)照品,可采用HPLC面積歸一化法結(jié)合外標(biāo)法進(jìn)行含量復(fù)核;對(duì)于含有雜質(zhì)的對(duì)照品,需通過(guò)雜質(zhì)譜比對(duì)確認(rèn)其與研發(fā)需求的匹配性。
特別要注意"工作對(duì)照品"的標(biāo)定。當(dāng)使用自制或非法定對(duì)照品時(shí),企業(yè)需建立工作對(duì)照品與法定對(duì)照品(或國(guó)際權(quán)威對(duì)照品)的量值溯源關(guān)系。某生物制藥企業(yè)的經(jīng)驗(yàn)是,每批次工作對(duì)照品標(biāo)定至少進(jìn)行3次獨(dú)立實(shí)驗(yàn),偏差需控制在±1%以內(nèi),同時(shí)保留完整的原始記錄,確??勺匪菪?。
(三)存儲(chǔ)管理:溫度、濕度的"精準(zhǔn)控制藝術(shù)"
對(duì)照品的穩(wěn)定性直接影響其使用效果,而存儲(chǔ)條件是關(guān)鍵變量。不同對(duì)照品對(duì)存儲(chǔ)環(huán)境的要求差異極大:有的需在-20℃冷凍保存(如易降解的多肽類對(duì)照品),有的需在陰涼處(2-8℃)冷藏(如生物大分子對(duì)照品),還有的可在室溫(15-25℃)下保存(如性質(zhì)穩(wěn)定的小分子化學(xué)對(duì)照品)。
企業(yè)需建立分級(jí)存儲(chǔ)體系:設(shè)置專用的對(duì)照品庫(kù),配備溫濕度監(jiān)控系統(tǒng)(如每30分鐘自動(dòng)記錄一次數(shù)據(jù));對(duì)于開(kāi)封過(guò)的對(duì)照品,需轉(zhuǎn)移至惰性氣體(如氮?dú)猓┍Wo(hù)的小包裝中,避免吸潮或氧化;對(duì)于對(duì)照品儲(chǔ)備液(如溶解后的溶液),需明確標(biāo)注配制日期、濃度、有效期,并通過(guò)加速穩(wěn)定性試驗(yàn)確定其使用期限(通常不超過(guò)3個(gè)月)。某知名CRO公司的實(shí)踐顯示,通過(guò)規(guī)范存儲(chǔ)管理,對(duì)照品的有效利用率提升了20%,因存儲(chǔ)不當(dāng)導(dǎo)致的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)偏差率下降了15%。
(四)使用與記錄:細(xì)節(jié)決定數(shù)據(jù)可信度
在使用環(huán)節(jié),需重點(diǎn)關(guān)注"最小取樣量"和"避免污染"。例如,取用固體對(duì)照品時(shí),應(yīng)使用專用藥匙(每批次對(duì)照品配備獨(dú)立藥匙),避免交叉污染;稱量時(shí)需使用萬(wàn)分之一天平,且稱量環(huán)境的溫濕度需與對(duì)照品存儲(chǔ)條件一致(如從冰箱取出后需平衡30分鐘再稱量)。對(duì)于易揮發(fā)的對(duì)照品(如有機(jī)溶劑中的對(duì)照品),配制溶液時(shí)應(yīng)在通風(fēng)櫥中操作,并快速密封。
完整的使用記錄是追溯的基礎(chǔ)。每次使用對(duì)照品時(shí),需記錄以下信息:對(duì)照品名稱、批號(hào)、取用數(shù)量、使用人、使用項(xiàng)目、剩余量、存儲(chǔ)位置變更等。某創(chuàng)新藥企引入電子記錄系統(tǒng)(LIMS),將對(duì)照品的采購(gòu)、驗(yàn)收、存儲(chǔ)、使用全流程數(shù)據(jù)數(shù)字化,不僅提高了記錄的準(zhǔn)確性,還能通過(guò)系統(tǒng)自動(dòng)提醒對(duì)照品的有效期,避免過(guò)期使用。
三、特殊場(chǎng)景應(yīng)對(duì):破解"對(duì)照品斷供"困局
在研發(fā)實(shí)踐中,"對(duì)照品斷供"是常見(jiàn)挑戰(zhàn)。例如,某企業(yè)在進(jìn)行Ⅲ期臨床試驗(yàn)時(shí),發(fā)現(xiàn)合作的國(guó)外對(duì)照品供應(yīng)商因產(chǎn)能問(wèn)題無(wú)法按時(shí)供貨,而國(guó)內(nèi)法定對(duì)照品尚未獲批。此時(shí),企業(yè)需啟動(dòng)應(yīng)急預(yù)案:首先評(píng)估現(xiàn)有庫(kù)存是否能支撐到替代方案實(shí)施;其次,尋找其他合規(guī)供應(yīng)商(如歐洲藥典會(huì)認(rèn)可的第三方機(jī)構(gòu));若時(shí)間緊迫,可申請(qǐng)使用自制對(duì)照品,但需完成以下驗(yàn)證:與原對(duì)照品的結(jié)構(gòu)一致性(通過(guò)核磁、質(zhì)譜驗(yàn)證)、含量準(zhǔn)確性(采用兩種不同分析方法交叉驗(yàn)證)、雜質(zhì)譜匹配性(通過(guò)HPLC或GC分析)。
另一種特殊情況是"多中心臨床試驗(yàn)的對(duì)照品統(tǒng)一"。當(dāng)臨床試驗(yàn)涉及多個(gè)國(guó)家/地區(qū)時(shí),不同地區(qū)可能要求使用當(dāng)?shù)胤ǘ▽?duì)照品。此時(shí),企業(yè)需建立對(duì)照品的"等效性驗(yàn)證"機(jī)制,通過(guò)國(guó)際認(rèn)可的分析方法(如ICH指導(dǎo)原則推薦的方法)證明不同來(lái)源對(duì)照品的量值一致性,確保各中心檢測(cè)數(shù)據(jù)的可比性。
四、未來(lái)趨勢(shì):數(shù)字化與標(biāo)準(zhǔn)化雙輪驅(qū)動(dòng)
隨著2025年醫(yī)藥研發(fā)向精細(xì)化、全球化發(fā)展,對(duì)照品管理也呈現(xiàn)新趨勢(shì)。一方面,數(shù)字化管理工具加速普及。通過(guò)物聯(lián)網(wǎng)技術(shù),對(duì)照品庫(kù)的溫濕度數(shù)據(jù)可實(shí)時(shí)上傳至云端,異常情況自動(dòng)觸發(fā)預(yù)警;區(qū)塊鏈技術(shù)的應(yīng)用,使得對(duì)照品的全生命周期數(shù)據(jù)不可篡改,提升了數(shù)據(jù)可信度。另一方面,行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)化進(jìn)程加快。越來(lái)越多的藥企參與制定團(tuán)體標(biāo)準(zhǔn),對(duì)研發(fā)階段對(duì)照品的分級(jí)(如一級(jí)對(duì)照品、二級(jí)工作對(duì)照品)、驗(yàn)證要求、存儲(chǔ)條件等作出明確規(guī)定,降低了行業(yè)整體管理成本。
更值得關(guān)注的是,對(duì)照品管理正從"被動(dòng)合規(guī)"向"主動(dòng)質(zhì)量賦能"轉(zhuǎn)變。一些領(lǐng)先藥企將對(duì)照品管理納入質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理體系(QRM),通過(guò)前瞻性的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估(如分析對(duì)照品來(lái)源的穩(wěn)定性、預(yù)測(cè)研發(fā)過(guò)程中可能的對(duì)照品需求),提前布局對(duì)照品的采購(gòu)與驗(yàn)證,將管理節(jié)點(diǎn)從"問(wèn)題出現(xiàn)后"前移至"研發(fā)規(guī)劃階段",顯著提升了研發(fā)效率。
結(jié)語(yǔ):管好對(duì)照品,守好研發(fā)質(zhì)量生命線
在藥品研發(fā)的精密鏈條中,對(duì)照品或許不是最顯眼的環(huán)節(jié),卻是決定質(zhì)量的關(guān)鍵支點(diǎn)。從采購(gòu)時(shí)的審慎選擇,到使用時(shí)的規(guī)范操作;從特殊場(chǎng)景的靈活應(yīng)對(duì),到未來(lái)趨勢(shì)的前瞻布局,每一個(gè)管理細(xì)節(jié)都在為研發(fā)數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性、藥品的安全性保駕護(hù)航。2025年,當(dāng)醫(yī)藥創(chuàng)新進(jìn)入深水區(qū),那些能夠構(gòu)建科學(xué)、高效對(duì)照品管理體系的企業(yè),必將在激烈的競(jìng)爭(zhēng)中占據(jù)更穩(wěn)固的位置——因?yàn)樗麄儾粌H管好的是幾瓶試劑,更是研發(fā)質(zhì)量的生命線。
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